CBD kann bei Arthritis, Colitis und anderen Entzündungsreaktionen helfen

Cannabidiol (CBD) im Fokus der Forschung

Auch wenn Cannabidiol bereits 1940 von Roger Adams aus Cannabis isoliert und beschrieben wurde, stand es bis vor einigen Jahren immer im Schatten von THC. Historisch betrachtet wurde THC als „aktiver“ Wirkstoff angesehen, da er im Gegensatz zu CBD bekanntlich auch halluzinogene Wirkungen auf uns hat. Entsprechend fokussierte die Forschung insbesondere auf THC und vernachlässigte die anderen sogenannten Phytocannabinoide. Seit der Entdeckung des endogenen Cannabinoidsystems hat sich diese Meinung geändert und es wird vermehrt auch an anderen Stoffen aus Cannabis gearbeitet (1). 

Die Forschungsfelder, in denen Cannabinoide wie CBD getestet werden, sind gefühlt endlos. Sie umfassen immunologische Vorgänge, Schmerztherapie, Krebstherapie und sogar Nervenerkrankungen (Schizophrenie, Parkinson, Angstzustände), um nur die größten und wichtigsten Felder zu nennen (1, 2).

Schauen wir uns daher erst einmal die immunologischen Vorgänge an, bei denen CBD aktuell untersucht wird.

Wie können Cannabinoide überhaupt in uns wirken?

Spätestens seit der Entdeckung des endogenen Cannabinoidsystems ist klar, dass spezielle Rezeptoren in uns existieren, die Cannabinoide binden und dadurch eine intrazelluläre Reaktion auslösen können (CB₁ und CB₂). Während CB₁ vor allem im Gehirn vorkommt und dort die Wirkung von THC vermittelt, findet sich CB₂ vor allem auf Zellen des Immunsystems. Viele verschiedene Cannabinoide sind in der Lage an CB­₂ zu binden, so auch CBD. Im Vergleich zu THC oder den endogenen Cannabinoiden AEA (arachidonoyl ethanolamide) oder 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol) bindet es allerdings mit einer wesentlich geringeren Affinität an CB₂, was aber nichts über die ausgelösten Effekte innerhalb der Zelle aussagen muss (2).

Insbesondere, weil man mittlerweile weiß, dass CBD auch über andere Signalwege Einfluss auf das Immunsystem ausüben kann (1). Die Daten für diese Grundlagenforschung wurden durch Tierversuche gewonnen, da so etwas an Menschen nicht umsetzbar wäre. Entsprechende klinische Studien zur Wirksamkeit werden wir in einem anderen Artikel näher betrachten.

Welche Rezeptoren können CBD binden und wie ist der Effekt auf das Immunsystem?

1. CB₁: Tatsächlich kann CBD nicht an CB₁ Allerdings existieren verschiedene chemisch leicht modifizierte CBDs (z.B. tetrahydro-dimethylheptyl-CBD) die dazu in der Lage sind. Da CB₁ aber vor allem im Gehirn und weniger auf Immunzellen vorkommt, ist bisher kein Effekt auf das Immunsystem über diesen Rezeptor nachgewiesen.
2. CB₂: Die Wirkung von CBD auf das Immunsystem wurde an einer Studie an Mäusen und Schweinen nachgewiesen, bei denen eine Entzündungsreaktion im Gehirn ausgelöst wurde. Durch Gabe von CBD wurde die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-6, TNFa) und Enzymen (COX2, iNOS) stark reduziert und damit auch der Schaden, der am umliegenden Gewebe ausgelöst worden wäre (3, 4).
3. A2A: Durch Bindung von Adenosin an den A2A-Rezeptor werden überreaktive Immunzellen deaktivert (5). Es konnte gezeigt werden, dass CBD die Aufnahme von Adenosin über Nukleosidtransporter in die Zelle verringern kann, wodurch mehr Adenosin an A2A binden kann. Dadurch reguliert CBD indirekt die Deaktivierung von Immunzellen (6).
4. TRPV1: In einem Mausmodell wurde untersucht, ob eine Entzündungsreaktion durch CBD verringert werden konnte. Tatsächlich verringerte sich die Immunreaktion drastisch nach Gabe von 25 mg CBD/kg Körpergewicht. In genetisch veränderten Mäusen ohne den Ionenkanal TRPV1 verschwand dieser Effekt, was daraufhin deutet, dass er eine zentrale Rolle bei der Bindung von CBD besitzt (7).
5. GPR55: Die Stimulation dieses Rezeptors löst eine endzündliche Reaktion aus. Die Gabe von CBD konnte nachweislich dieser Reaktion entgegenwirken. CBD ist somit ein Antagonist für den GPR55-Rezeptor (8).

Welche immunologisch relevanten Signalwege und -moleküle werden durch CBD aktiviert?

Durch Bindung an Rezeptoren werden komplexe Signalwege ausgelöst, an deren Ende die Aktivierung von sogennanten Transkriptionsfaktoren stehen. Diese Transkriptionsfaktoren sorgen dann spezifisch dafür, das spezielle Gene auf der DNA vermehrt abgelesen werden und dadurch bestimmte Proteine ebenfalls vermehrt produziert werden. Aufgrund ihrer Komplexität springen wir aber direkt zu den Beispielen, von durch CBD-induzierten Molekülen, die die Immunreaktion beeinflussen können:

• Eicosanoide: Fettsäuren aus der Gruppe der Eicosanoide gelten als sogenannte Gewebshormone, da sie nicht nur lokal wirken. Sie erfüllen entzündungsfördernde und -hemmende Wirkungen und bekannte Vertreter sind die Arachidonsäure (fördernd) und Prostaglandine (fördernd/hemmend). CBD verstärkt die Freisetzung von Arachidonsäure (9) und erhöht die Aktivität des Enzyms Cyclooxygenase 2 (COX2), die essentiell bei der Herstellung von Prostaglandinen ist (10). Dadurch fördert CBD also natürliche, entzündungshemmende aber auch -fördernde Prozesse.
• Zytokine: Zytokine sind Signalproteine die ihrerseits über andere Rezeptoren ein Signal, sowohl pro- als auch anti-entzündlich, vermitteln können. CBD wurde in verschiedenen Studien untersucht aber leider gibt es selten eine Übereinstimmung darüber, welches System genutzt wird und welche Zytokine von den Wissenschaftlern analysiert werden. Klar ist, dass mehrheitlich die Produktion von entzündungfördernden Zytokinen wie TNFa und IL-1b reduziert wird (11, 12), möglicherweise durch die in Punkt 1) genannten Eicosanoide.
• Ca²⁺: Der Fluss von Calcium-Ionen ist ein häufig genutztes System, um Reaktionen auszulösen. CBD fördert diesen Ca²⁺-Ionenfluss über den Ionentransporter TRPV1 und sorgt dadurch unter anderem für die Ausschüttung von Arachidonsäure (13).
• ROS: Reaktive Sauerstoff Spezies werden durch Enzyme wie iNOS erzeugt. Es wurde nachgewiesen, dass CBD diese ROS-Produktion verringert, wenn auch nicht in allen durchgeführten Studien in gleichem Maße (1).

Das Zusammenspiel all dieser Faktoren ist äußerst komplex und man sollte auch nicht verschweigen, dass Cannabinoide auch im Kontext von entzündungsfördernden Prozessen involviert sein können. Künstlich hergestellte Agonisten für CB₁ und CB₂ waren zudem nicht in der Lage die gleichen anti-entzündlichen Reaktionen wie Endo- und Phytocannabinoide auszulösen (2).

Die Ergebnisse der letzten Jahre deuten aber stark daraufhin, dass CBD an vielen anti-entzündlichen Reaktionen beteiligt ist und auch bei der Therapie von Krankheiten genutzt werden könnten, bei denen immunologische Prozesse relevant sind.

Bei welchen immunologischen Krankheiten könnte CBD helfen?

Immunologische Prozesse haben häufig Einfluss auf Erkrankungen in den verschiedensten Bereichen des Körpers. Um die Grundlagen zu verstehen, warum Cannabinoide wie CBD tun was sie tun, nutzen Wissenschaftler komplexe Tiermodelle, um z.B. Colitis, Meningitis, oder sonstige Entzündungsherde künstlich zu erzeugen.

CBD wurde in diesem Kontext bereits bei einigen Autoimmunerkrankungen erfolgreich in Tiermodellen getestet. So konnte nachgewiesen werden, dass bei einer Arthritis Erkrankung eine Gabe von CBD die Produktion von TNFa in den Gelenken stark reduziert (14). Ähnliche anti-entzündliche Reaktionen wurden in Tiermodellen mit Colitis und entzündlichen Darmerkrankungen festgestellt, bei denen weniger entzündliche Zytokine und ROS erzeugt wurden (15, 16).

CBD scheint auch bei Entzündungsreaktionen im Gehirn die Nervenzellen und umliegendes Gewebe vor Kollateralschäden zu schützen, sei es bei bakterieller Infektion (Meningitis, Reduktion von TNFa Produktion) (17) oder bei systemischen Autoimmun- und degenerativen Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson, ROS Produktion reduziert) (18, 19).

Um das Bild abzurunden wird auch untersucht, ob es möglich ist mit CBD Schäden an Lunge (20), Leber (21) und Herz (22) durch das eigene Immunsystem zu verhindern. In allen drei Fällen wurde durch eine Reduktion von TNFa, IL-6 und/oder ROS der Gewebeschaden in Tiermodellen verringert.

Die Basis für erfolgreiche klinische Studien ist damit also für CBD in diesen Indikationen vorhanden. Ob sie wirklich im Menschen genauso wirken, muss sich allerdings erst noch zeigen.

Quellen:

1. S. Burstein, Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem 23, 1377-1385 (2015).
2. C. Turcotte, M. R. Blanchet, M. Laviolette, N. Flamand, The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation. Cell Mol Life Sci 73, 4449-4470 (2016).
3. A. Castillo, M. R. Tolon, J. Fernandez-Ruiz, J. Romero, J. Martinez-Orgado, The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiol Dis 37, 434-440 (2010).
4. M. R. Pazos et al., Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology 71, 282-291 (2013).
5. A. Ohta, M. Sitkovsky, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage. Nature 414, 916-920 (2001).
6. E. J. Carrier, J. A. Auchampach, C. J. Hillard, Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 7895-7900 (2006).
7. V. L. Hegde, P. S. Nagarkatti, M. Nagarkatti, Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One 6, e18281 (2011).
8. V. Chiurchiu, M. Lanuti, M. De Bardi, L. Battistini, M. Maccarrone, The differential characterization of GPR55 receptor in human peripheral blood reveals a distinctive expression in monocytes and NK cells and a proinflammatory role in these innate cells. Int Immunol 27, 153-160 (2015).
9. H. L. White, R. L. Tansik, Effects of delta 9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on phospholipase and other enzymes regulating arachidonate metabolism. Prostaglandins Med 4, 409-417 (1980).
10. L. R. Ruhaak et al., Evaluation of the cyclooxygenase inhibiting effects of six major cannabinoids isolated from Cannabis sativa. Biol Pharm Bull 34, 774-778 (2011).
11. S. Ben-Shabat, L. O. Hanus, G. Katzavian, R. Gallily, New cannabidiol derivatives: synthesis, binding to cannabinoid receptor, and evaluation of their antiinflammatory activity. J Med Chem 49, 1113-1117 (2006).
12. H. Pan et al., Cannabidiol attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by decreasing oxidative/nitrosative stress, inflammation, and cell death. J Pharmacol Exp Ther 328, 708-714 (2009).
13. L. De Petrocellis et al., Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation. Acta Physiol (Oxf) 204, 255-266 (2012).
14. A. M. Malfait et al., The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 9561-9566 (2000).
15. F. Borrelli et al., Cannabidiol, a safe and non-psychotropic ingredient of the marijuana plant Cannabis sativa, is protective in a murine model of colitis. J Mol Med (Berl) 87, 1111-1121 (2009).
16. R. Capasso et al., Cannabidiol, extracted from Cannabis sativa, selectively inhibits inflammatory hypermotility in mice. Br J Pharmacol 154, 1001-1008 (2008).
17. T. Barichello et al., Cannabidiol reduces host immune response and prevents cognitive impairments in Wistar rats submitted to pneumococcal meningitis. Eur J Pharmacol 697, 158-164 (2012).
18. M. Mecha et al., Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: a role for A2A receptors. Neurobiol Dis 59, 141-150 (2013).
19. M. Mecha et al., Cannabidiol protects oligodendrocyte progenitor cells from inflammation-induced apoptosis by attenuating endoplasmic reticulum stress. Cell Death Dis 3, e331 (2012).
20. A. Ribeiro et al., Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol Immunotoxicol 37, 35-41 (2015).
21. P. Mukhopadhyay et al., Cannabidiol protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by attenuating inflammatory signaling and response, oxidative/nitrative stress, and cell death. Free Radic Biol Med 50, 1368-1381 (2011).
22. M. Rajesh et al., Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 56, 2115-2125 (2010).